医学诺贝尔之路(1945):抗生素时代

本文作者:赵承渊

1945显然是一个伟大的年份。不过,它的伟大并不仅仅源于二战的结束。在1945年,一项医学成就得到了全世界的认可。从此,医学迈进了新的时代,全人类的生活因此而改变。从这个角度看,这项医学成就的价值和深远影响甚至超过了二战胜利。直到今天,我们仍然在享受该成就所带来的福利:尽管问题重重,但这种福利仍无可替代。

这就是抗生素时代的到来。

从19世纪下半叶开始,随着巴斯德、科赫等等一大批杰出微生物学家的涌现,人们终于发现了一大类疾病的根源。致病微生物的生长、繁殖、排泄和播散曾经在历史上造成了重大灾难,而微生物学的进步为人类征服此类疾病创造了条件。病原微生物学的成就是如此巨大,以至于一度让人们怀疑人体的所有疾病都与它们有关。而与上述成就相对应的是,直接面对微生物、杀死微生物而又不会对人体自身造成巨大伤害的药物却一直难于发现。磺胺是一个很大的进展,但还远远不够。

机会在无意间降临了。1928年9月3日,度假归来的英国科学家亚历山大﹒弗莱明(Alexander Fleming)在走进实验室的那一刻,绝无想要做出震惊世界的发现的心理准备。此前,弗莱明一直在进行金黄色葡萄球菌的研究。金葡菌是一种常见的致病菌,能够引起多种感染。曾有论文报告称金菌菌经过长时间的培养可能产生变异的菌株。弗莱明试图验证上述观点。于是在度假前,弗莱明并未清洗自己的细菌培养基,而是将它们堆放在室内,打算回来之后再作最后一次观察。

正当弗莱明漫不经心地检查这些发霉的培养基时,一个奇怪的现象引起了他的注意:在一种霉菌定植的周围,嚣张的金葡菌竟然退缩了,而在远离霉菌的地方,金葡菌还在大张特长。这说明了一个简单的事实,即一定是这种霉菌分泌了某种抑制金葡菌的物质。目睹此情此景,前来聊天串门的弗莱明的前助手Merlin Price说:您当初不就是用同样的方法发现了溶菌酶嘛!(1921年,弗莱明将自己的鼻涕接种于培养基,发现了溶菌酶)

弗莱明提取了这种霉菌,并将其纯化培养于新的培养基。很快,他就发现这种霉菌果然能够产生杀灭致病细菌的物质。这种霉菌归于青霉属( Penicillium genus),因此在1929年3月7日弗莱明发布的论文中,这种杀菌物质被命名为“青霉素”(penicillin,盘尼西林)。

青霉素的威名如今已是如雷贯耳,不过在当时,青霉素的发现却没有得到足够的关注。甚至连弗莱明自己都对青霉素是否具有足够的应用前景持怀疑态度。青霉素提取困难,杀菌效果不明朗(实验显示其起效似乎并不快),应用于人体后是否能够起到对抗细菌的效果也不明确。此外,弗莱明还是第一个发现金葡菌对青霉素产生耐药性的人,这个发现无疑也打击了弗莱明对青霉素的信心。弗莱明是一个微生物学家而非化学家,在青霉素的分离、纯化,制备方面力不从心。这也是为什么青霉素早在1928年就被发现,却一直拖到40年代才推广应用的原因。

好在牛津大学的化学家们适时出现了。恩斯特·钱恩(Ernst B· Chain)以及霍华德·弗洛里(Howard·Florey)的工作挽救了青霉素。他们手中的青霉菌正是取自弗莱明的菌株。在对青霉素进行了分离、纯化之后,人们发现青霉素在动物实验中的表现非常出色。而此时已经是1940年,距离青霉素的发现已经过去了十余年。第二次世界大战激战正酣,战场上的感染促使军方有更大的决心和财力投入对抗菌药物的研究,这才使青霉素的研发和生产得以快速开展。起初得到的青霉素并不稳定,效价以“牛津单位”计算。这个习惯一直沿用至今。

青霉素是一种β-内酰胺类抗生素。这类抗生素化学结构中均有一个β-内酰胺环和一个含有硫的杂环。青霉素能够与细胞表面的青霉素结合蛋白结合,阻止某些酶发挥作用,从而抑制细胞合成粘肽,而后者正是细胞壁的主要组成部分。换句话说,青霉素正是通过破坏细菌的细胞壁而发挥抗菌作用。人体细胞并无细胞壁,因此青霉素对人自身的伤害非常小。高效、低毒的青霉素不仅对金黄色葡萄球菌有着良好疗效,人们发现它对其他许多种致病菌同样具有强大的杀灭能力。盘尼西林的名字很快就传遍了全世界,有史以来,人类第一次拥有了能够有效对抗病原微生物的抗生素。

时至今日,在许多穿越体的小说里,还不时能够看到现代人携带青霉素回到过去拯救世界的幻想。青霉素对于人类的意义无论怎样形容都不过分。它拯救了成千上万濒临死亡的白喉、梅毒、肺炎、脑膜炎、脓毒症等等感染患者,开辟了一种崭新的治疗方式,永久改变了人类面对病原微生物时的尴尬处境。青霉素所代表的抗生素时代延续至今,并将在可预见的未来继续延续下去。

而转回头来再看,弗莱明的发现实在是需要有极大的机缘巧合才能完成。首先,弗莱明的培养基必须扔在当时7、8月份的室温下,因为37度的恒温箱将令青霉菌无法生长;其次,金葡菌的生长速度必须合适,因为一旦金葡菌抢先长满了培养基,青霉菌将无法立足;另外,青霉菌落入培养基之后,金葡菌还必须迅速生长,否则弗莱明也无法发现青霉菌的溶菌现象。总而言之,青霉素的发现更像是大自然精心赐予人类的礼物。借助弗莱明的眼,钱恩和弗洛里的实验,这个礼物终于被人们紧紧握在手里,并藉此在与致病微生物的战斗中取得主动。在伟大的1945年,诺贝尔医学奖被授予上述三位伟大的科学家,以表彰他们的不朽贡献。

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