H7N9:禽流感再临!

本文作者:瀚海蓝月

今年春天,禽流感再次杀来,而且是新型的H7N9病毒引起的。禽流感病毒究竟是种什么样的病毒,居然可以在现代医学如此发达状况下不断出现,还能让人紧张不已?人又非“禽”,为何会频频感染禽流感,难道是我们的身体变弱了?这次新出现的H7N9病毒,是从H1N1演化来的“7.9版”吗?禽流感是越来越厉害了,还是正在被人类攻克,还是未来还可能有更强大的病毒出现?人类可能彻底消灭禽流感吗?

流感、感冒以及其它

禽流感的全名,是“鸟禽类流行性感冒”,简单说就是禽鸟类患的流感。

通常禽流感不会在人与人之间传播 ,但它们有时能够传染给直接接触鸟类的人或者其它动物。1997年香港出现的H5N1,导致18人感染,6人死亡 ,就是这种情况。

人类得了禽流感,其实简单说也是得了一种流感。所谓流行性感冒,一般人看这个词觉得感冒而已,一些医生甚至一开始也把流感患者当一般感冒来治,但其实流感与通常的感冒(季节性感冒)是完全不同的,将流感当一般感冒对待可能导致严重后果。

谁将这两个名字起得如此类似已不可考,但这确实最“坑爹”的一次起名,不知延误过多少人的生命。世界卫生组织(WHO)的调查数字显示,全世界范围内,每年约有300万人感染流感病毒,其中约25至50万人死于流感及其引起的并发症,1999年更是有超过400万人死于流感。

再看看人类的历史,仅在20世纪就出现过3次世界范围的流感大流行,分别发生于1918年、1957年和1968年。其中以1918-1919年的流感最为严重,后来确定其病原体是H1N1。其与2009年爆发的流感同属于H1N1,但并非相同毒株(关于这让人头大的“H”和“N”,还有“毒株”会在下面详细解释),但造成的危害也要大得多。

这场流感也叫西班牙流感,因西班牙媒体和公众的关注而得名,但其实际波及到了世界上绝大部分地区。从1918年3月到1919年4月前后,这场历时1年多的瘟疫共造成5000万到1亿人丧生,沉重打击了全球政治与经济,甚至在一定程度上推动了第一次世界大战的结束。

西班牙病毒的起源众说纷纭。科学家从当年保存完好的尸体中获取了病毒样本,有研究分析认为它带有禽流感病毒的分子特征,很可能是在某种鸟类中产生,然后传给了人类。但也有学者提出不同意见,认为是在哺乳动物中传播,最后传给了人,并且当时确实有猪群感染流感的记录。但所有观点在有一点是一致的,就是病毒很可能是先在动物中传播,变异以后获得了人与人之间传播的能力,而在人与人之间传播过程中毒性一度再次增强,才造成了如此严重的后果。

与大多数流感不同,西班牙流感的死亡率呈现”W”形分布,死亡率最高的是年轻人。2007年 ,科学家用1918年的H1N1毒株去感染猴子,终于揭开了其中的奥秘。这些被感染的猴子在数天内就死亡,其血液中的免疫蛋白达到了一个极高的水平。原来,病毒使免疫系统高负荷运转,甚至”过载”,各种免疫调节物质引起了一场”免疫因子风暴”,亢奋的免疫系统开始胡乱攻击,甚至损伤了自身器官,从而造成了患者死亡。

可见,强力流感来袭的话,还是挺可怕的。

H?N?

“禽流感”,其构词与”猪流感”、”狗流感”、”人流感”等是一致的,就是指适合在特定的动物群体中传播的流感。但这不意味着只有鸟类能患禽流感,人、猫、狗和猪都曾被检出感染禽流感,甚至兽中之王老虎也没有幸免。

事实上,目前人类已经发现的流感病毒可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型,它们是流感的病原体,通常为直径10-300纳米(十亿分之一米)的球形颗粒或纤维,表面有膜,上面还像刺猬一样,有一些突起。

其中,甲型流感病毒能够感染人、其它哺乳动物和鸟类,最容易变异,并且是几次主要大流行的流感的病原体。乙型流感和丙型流感除了能感染人,还分别能感染海豹和猪,它们目前造成的危害远不及甲型流感病毒,而我们对丙型流感还知之甚少。

除此以外,还曾经在非洲发现过一种”丁(D)型”流感病毒,又叫Thogoto病毒,能引起人脑膜炎,但较为少见。最后,这些流感病毒还有一个亲戚,能够引起大西洋鲑鱼的贫血症。这些流感病毒的外观都比较相似,往往需要通过分子生物学手段才能将它们区分开。总体来说,最引人关注的还是甲型流感。

甲型流感病毒家族也最大,又分成了若干个亚型,通常写作HhNn,h和n是变化的数字,H和N则指的是病毒表面特征性的突起。这就好比衣服上特殊的花纹,科学家就靠这些“花纹”来给病毒归类,所以我们一看到HhNn的说法,那它就是指一类甲型流感病毒了。

其中,”H”是血凝素(HA, hemagglutinin)的英文字头,它是一种圆柱形分子,不同亚型的分子间有细微的区别 ,也是能够被免疫系统所识别的抗原,按照发现的时间顺序,目前已知17个亚型 ,其中后两个是近年才发现的,H16在2004年被发现,只从瑞典和挪威等国携带甲型流感的红嘴鸥中检出过;H17则是2012年在果蝠中发现的。目前,在人流感病毒中只发现过H1、H2和H3三种。

N是神经氨酸酶(NA,neuraminidase)的英文首字母,目前人类已经检测到的有10个亚型,它的作用是可以帮助病毒从宿主细胞中释放出来。

这样算来,甲型流感病毒理论上能有17×10种组合,也就是170种,但实际种类远少于这个数字,因为很多组合类型都并未出现,将来也可能会有更多类型新产生或被发现。

每一个甲型流感病毒亚型中还会出现不同的病毒,彼此的基因组略有差别,称为“毒株”。有的毒株适合在人群中传播,那就是人流感病毒,目前已知的人流感类型有H1N1、H1N2和H3N2三型。

目前已知的所有甲型流感病毒亚型中都存在适合感染鸟类的毒株,因此有人认为,流感病毒总是先在鸟类中进化出来,然后传给其它鸟类和哺乳动物,然后再进一步进行变异成适应在相应动物中传播的流感病毒。

百变病毒

这次的H7N9病毒应该是首先在家禽和鸟类中形成并传播,最终在扩散过程中,感染了接触到鸟类、鸟类排泄物、分泌物或被污染流体的人,但目前没有证据显示其具备了在人群中传播的能力。事实上,大多情况下禽流感病毒不适应人与人之间的传染,更难具备人群传染的能力。当然,一旦病毒发生了变异,则是另一种情况了。

我们具有一套免疫系统,凡是得过的疾病,机体都会努力记住它并产生抵抗力,这样,我们二次患病的可能性就降低了。但流感却是个例外,流感病毒的特殊之处在于,它被免疫系统识别的那些部分始终在默默变化着,就仿佛在逃避免疫系统的记忆与追杀一般–大多数人在感染流感以后的几年后,就会对新产生的变异毒株再次失去抵抗力 。

这其中的一个原因便是流感特殊的遗传方式。中学生物里都学过,人类与动植物的遗传物质是一种称为DNA的双螺旋结构的分子,外形就如同两股面拧在一起形成的极长的麻花,上面携带着”遗传密码”。这两股”面”互相监督,确保遗传信息的准确。但是流感病毒的遗传物质却是RNA分子,但每个RNA只有一股,稳定性比DNA差,再加上流感RNA在传给下一代的复制过程中有一个极为”差劲”的帮手–RNA聚合酶,新合成的子代RNA经常会出错。这就好比一群粗心的学生誊抄课文,经过无数次转抄后,得到的文章早已和课文差之千里,这就是病毒变异的积累。

免疫系统要再次发挥作用,就必须重新学习这些新的变异,计划赶不上变化快,因此增加了病毒生存的几率。而且有证据显示,那些被免疫系统识别的病毒蛋白分子的变异速度要快于其它部分,似乎免疫系统的作用加速了某些变化。

除了高突变率之外,不同物种间的甲型流感病毒的重组(shifts)也赋予了其易变异的特性。目前所知,甲流病毒基因组共编码12个病毒蛋白,分布于8条RNA片段上。当一个宿主体内感染两种或两种以上甲型流感病毒时,重组就有可能发生,不同种病毒之间交换一些RNA,进行重组。比较容易察觉的是HA和NA的互换,如H1N1遇到H2N3再经过互换以后,理论上就有可能形成H1N3、H2N1等新亚型。同时,病毒的传染性和致病性基因也可能发生交换,从而使病毒变得更弱小,或者,糟糕地变得更强大……

这也是为什么当有禽流感发生时我们会变得紧张,特别是当有人或其它动物被禽流感意外感染时。因为这些感染了人和其它动物的禽流感病毒,可能在这些宿主体内遭遇其它流感病毒,比如一个感染了人流感病毒的人恰好又感染了禽流感,这时候如果发生了重组变异,就可能让禽流感病毒从人流感病毒那里获得在人群间传播的能力。如果这个禽流感病毒是个高致死性的病毒,经过这样的变异,后果就不堪设想。因此,扑杀感染禽流感的家禽能够减少人感染禽流感的概率,从而降低禽流感和人流感病毒发生重组的风险。

另一个需要格外盯紧的是猪,研究发现,不论是禽流感病毒还是人流感病毒,猪都能感染,并且能将它们”培育”得很好——这可是一个良好的重组变异中间场所。因此,从这个角度上,不建议大规模的猪饲养厂和家禽饲养厂规划得过于靠近。事实上,2009年初出现的H1N1病毒就混合了来自人流感、猪流感和禽流感病毒的基因。

白热化,道魔之争!

有时候越简单的东西,弱点就越少,比如H7N9病毒,克制它们的药物很少,而且我们还必须面对它们骇人的繁殖速度——这些小东西在感染者体内夜以继日地,如同流水线一般在制造同类。目前,在与流感病毒的斗争中,我们处于守势,而且形式并不十分乐观。

甚至目前对流感的传播方式的了解也并不十分透彻,流感典型的传播方式是通过咳嗽和喷嚏释放的病毒在空气中传播,但有些非空气传播的情况却很难解释。带上口罩或者减少与鸟类的接触在一定程度上对防御禽流感还是有帮助的,不过,一些人去捣毁鸟巢什么的就偏激了,毕竟携带流感病毒的鸟是少数,而且如果鸟需要全面扑杀的话,猪、狗、猫等等这些同样可能的潜在携带者呢?

幸运的是,流感病毒的热稳定性很差,随着气温的升高和太阳紫外线的增强,它们在环境中所能生存的时间会越来越短,传播力也会减弱。

从微观层次上来讲,流感病毒感染人的过程非常巧妙,它们通过特殊表面的分子骗取人体细胞将其吞下,然后将自己的遗传物质释放到细胞中,夺取细胞的控制权,然后利用细胞中的物质进行自我复制,就像在生产线上一样产生RNA和蛋白质外壳,最后装配到一起形成病毒,同时以出芽的形式从细胞上脱落下来,再展开新的征程。

目前最主流的药物开发依然是针对病毒变异性不强的关键蛋白质,针对蛋白结构研究抑制剂或阻断剂。现在的治疗药物主要就是设法阻断或者抑制其中的某些环节,从而抑制病毒繁殖,为机体免疫系统争取时间。如金刚烷胺类药物是流感病毒里一种叫”M2蛋白”的阻断剂,也是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药,但是由于其耐药性及副作用等问题,WHO已建议停止使用。

目前,两种神经氨酸酶的抑制剂,达菲和扎那米韦,被认为是治疗甲型流感病毒感染的特效药。但是2009年初的H1N1已经对此类药物产生了耐药性,并且在全球蔓延开来。事实表明,我们对流感病毒的认识还远远不够,抗流感病毒药物的研制工作仍然任重道远。幸运的是,H7N9对达菲类药物似乎还没有耐药性,在它的帮助下,上海一名4岁的男孩被治愈,当然,这必须是在诊断及时的前提下。

另一个与流感病毒斗争的武器是疫苗,一支典型的疫苗最终由3种成分构成:来自乙型流感的成分,来自H1N1甲型流感毒株的成分和来自H3N2甲型流感毒株的成分,分别针对3种当年流行(或将最可能流行)的毒株。

现在应用的疫苗是病毒弱毒株、单独的病毒蛋白、死亡的病毒或者病毒的类似物,从安全性上说,属于没有毒性或弱毒。我们通过注射疫苗让免疫系统熟悉病毒的特征,其实就是一种”模拟入侵演练”,从而能在病毒真正入侵时快速准确地做出应答,减少被感染的概率。

1935-1936年,在从人体中分离出流感病毒两年以后,人类第一次进行了流感疫苗测试,1940年后疫苗大规模试用,1960年后开始被各国政府推荐使用。但是,由于流感的高变异性,每年都必须重新设计和生产疫苗。

此外,现在还有一种被称为DNA疫苗的技术,也颇具潜力,其原理就是将能够表达出病毒特征蛋白的基因植入人体部分细胞,持续生产这些蛋白质,刺激免疫系统始终处于兴奋和戒备状态,其效果好于常规疫苗,因为后者在接种后,机体会慢慢”遗忘”。WHO建议在北半球流感高发期,也就是每年的9月至次年4月接种疫苗,在南半球也有相应时间段的建议。事实证明,疫苗能够起到一定的防护作用,特别是能够显著减小在校学生的发病率。

现在,我们和病毒之间的”道魔之争”已经进入白热化,科学家们正在争取尽早获得有力的,甚至可以反击的武器,但是离彻底消灭病毒,为时尚早。

(本文已发表于《解放日报》,有删改。)

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